Genoma humano pode alterar a altura em mais de dois centímetros

Serginho, ex-líbero da seleção brasileira masculina de vôlei e um dos mais “baixos” do grupo: cientistas acreditam já ter descoberto mais de um quarto dos fatores genéticos que determinam a altura de uma pessoa – Alexandre Arruda / Alexandre Arruda

No maior e mais aprofundado estudo que já fez até agora, o Consórcio para Investigação Genética de Traços Antropométricos (Giant, na sigla em inglês) identificou 83 novas variantes genéticas que afetam a estatura humana. O levantamento envolvendo mais de 300 pesquisadores e 700 mil voluntários em todos os continentes do planeta revelou alterações incomuns ou muito raras mas com efeitos poderosos, que podem ajustar a altura final de uma pessoa na idade adulta em mais de dois centímetros, além de diversos genes que anteriormente não se sabiam estar envolvidos em vias biológicas relacionadas ao crescimento do esqueleto. As 83 novas variantes se juntam às cerca de 700 encontradas em mais de 400 pontos do genoma humano relacionadas à estatura que o Giant já havia descoberto em estudo anterior, divulgado em 2014.

— Embora nosso último estudo tenha identificado variantes comuns no genoma relacionadas à estatura, desta vez fomos atrás das variantes de baixa frequência e raras que alteram proteínas e tendem a ter efeitos mais fortes — resume Joel Hirschhorn, médico do Hospital Infantil de Boston, pesquisador do Instituto Broad (associação entre os prestigiados MIT e Universidade de Harvard), presidente do Consórcio Giant e um doa autores sêniores de artigo sobre o levantamento, publicado na edição desta quarta-feira da revista científica “Nature”. — Para identificar estas variantes que alteram proteínas, algumas muito incomuns, tivermos que usar um tremendo poder estatístico, alcançado graças a uma forte colaboração internacional.

Em seu estudo anterior, o Giant havia escrutinado o DNA de cerca de 250 mil pessoas usando um método chamado “estudo de associação genômica ampla” (GWAS, também na sigla em inglês), que permite analisar rapidamente o genoma de grandes populações em busca de marcadores ligados a um traço em particular. O GWAS é muito útil para encontrar variantes genéticas comuns, mas quase todas que ele identificou na pesquisa prévia só tinham o poder de alterar a altura de um indivíduo em cerca de 1 milímetro e ficavam em geral fora das partes do DNA que codificam a produção de proteínas, o que não permite relacioná-las a um gene propriamente dito.

Por outro lado, o GWAS não é muito bom na busca por variantes incomuns, que podem ter influências maiores. Diante disso, os pesquisadores se voltaram para uma tecnologia diferente, batizada ExomeChip. Ela faz uma espécie de análise inversa da realizada pelo GWAS, usando um catálogo de 200 mil variantes genéticas menos comuns e já conhecidas que sabe-se alterar a produção de proteínas na busca de sua presença nos genomas estudados. Estas variantes servem então como um atalho para identificar genes que influenciam um determinado traço ou o desenvolvimento de uma doença, e grande maioria ainda não tinha sido testada para alguma relação com a estatura.

Com dados do ExomeChip de um total de 711.428 adultos (uma população inicial de 460 mil e cerca de 250 mil adicionais para validar seus achados), os pesquisadores identificaram 83 variantes incomuns associadas à altura na idade adulta, das quais 51 de “baixa frequência” (presentes em menos de 5% das pessoas) e 32 “raras” (encontradas em menos de 0,5% das pessoas). Com estes novos achados, os cientistas calculam poderem apontar 27,4% da hereditariedade da estatura, contra cerca de 20% anteriormente. Mas embora a maior parte desta hereditariedade esteja em variantes comuns que pouco afetam a altura, 24 das novas alterações encontradas têm uma influência de mais de 1 centímetro na estatura, pelo menos dez vezes maior que as variantes comuns.

— Este achado é condizente com padrões vistos em outros estudos genéticos, nos quais as variantes mais poderosas são mais raras na população — destaca Hirschhorn.

Segundo os cientistas, estas variantes raras não apenas têm efeitos maiores como indicaram dúzias de genes que seriam importantes para o crescimento do esqueleto. Alguns deles já eram conhecidos, mas muitos, batizados SUSD5, GLT8D2, LOXL4, FIBIN e SFRP4, ainda não haviam sido ligados à estatura. Um deles em particular, chamado STC2, tinha inclusive duas alterações no DNA de grande influência na estatura. Embora muito raras, com uma frequência abaixo de 0,1%, as pessoas que tinha, estas variantes eram em geral um a dois centímetros mais altas do que as que não as carregavam por influenciar a disponibilidade dos chamados fatores de crescimento no sangue.

— Nossas descobertas mais recentes significam que agora podemos explicar mais de um quarto dos fatores hereditários que influenciam a estatura de uma pessoa — reforça Andrew Wood, um dos cientistas responsáveis pelas análises do estudo na Universidade de Exeter, Reino Unido. — Como o corpo cresce de um bebê de 40 a 50 centímetros em um adulto perfeitamente proporcional três a quatro vezes este tamanho, e como acontece que alguns de nós sejamos mais de meio metro mais altos que outros é um aspecto fascinante mas pouco compreendido de nossa biologia.

Mas o levantamento dos fatores genéticos ligados à estatura não visa só ajudar pessoas que sofrem com problemas de crescimento. Considerada “símbolo” de traços hereditários complexos, isto é, influenciados por muitas variantes trabalhando juntas, mas de fácil observação física, seu estudo pode guiar a modelagem de futuras pesquisas sobre outras condições e doenças também afetadas pela ação de muitos genes.

— Usamos a estatura adulta como um traço físico simples e observável para entender como as informações em nosso DNA explicam porque somos todos tão diferentes — esclarece Guillaume Lettre, professor da Universidade de Montreal, Canadá, e outro líder do estudo. A ideia é que, se pudermos entender a genética da estatura humana, poderemos então aplicar este conhecimento para desenvolver ferramentas genéticas que prevejam outros traços ou o risco no desenvolvimento de doenças comuns.

— Dominar a genética complexa da estatura pode nos dar a receita para estudar desordens multifatoriais que escapam de nossa total compreensão, como diabetes e doenças do coração — acrescenta Hirschhorn. — Este estudo mostrou que variantes raras que alteram proteínas podem ajudar a encontrar alguns genes importantes, mas também que amostras ainda maiores serão necessárias para entender completamente as bases genéticas e biológicas do crescimento humano e das doenças multifatoriais.

O Globo